说到阿尔茨海默病，很多人第一反应就是淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，这么多年主流研究都绕不开这两个靶点。可这回哈佛医学院的团队搞出个大新闻，直接把阿尔茨海默病和癌症绑到了一起，这操作别说普通人，不少业内专家都直呼没想到。 这项研究发在顶刊《细胞》上，由克里斯托弗·沃尔什牵头，华人学者周岳是第一作者，还联合了西奈山伊坎医学院的团队共同完成。团队这次没扎堆盯着人尽皆知的蛋白，反而把切入点放到了大脑里的小胶质细胞身上。一直以来大家都把小胶质细胞当成大脑的清洁工，只负责清理废物抵御感染，安安静静待在脑里干活。 他们挑出149个和癌症相关的基因，做了超过1000倍测序深度的分析。样本量够扎实，一共收集了311份脑组织样本，其中190份来自阿尔茨海默病患者，121份来自健康人做对照。结果出来后，确实颠覆了不少固有认知，AD患者的脑组织里，明显富集体细胞单核苷酸突变。这些突变还集中在克隆性造血相关的癌症驱动基因上，反复出现在相同的五个基因位点。 这些突变带有克隆性扩增的特征，携带突变的细胞不断复制，慢慢在局部占据数量优势，和癌细胞的生长路子简直一模一样。研究人员本来只是打算拿血液样本做对照，谁知道意外收获了惊喜，AD患者的血液细胞里，同样携带了和脑内一致的癌症相关突变。这种突变本来就在淋巴瘤、白血病中十分常见，这下两者的关联实锤了不少。共同作者黄越也说，这个发现完全超出预期，给阿尔茨海默病提示了全新的致病机制。 团队顺着这个思路提出了完整的致病模型。随着年龄增长或者出现脑损伤，人体的血脑屏障防御能力会慢慢减弱。原本被隔绝在外的免疫细胞，趁机顺着缺口进入大脑。进入脑内之后，它们在环境影响下，慢慢呈现出类似小胶质细胞的特征。 AD患者脑子里本来就有tau蛋白和淀粉样蛋白不断堆积，早就营造出了充满炎症的恶劣微环境。这种环境进一步刺激细胞增殖，做出炎症反应，携带癌症突变的细胞天生带有生长优势。它们慢慢在局部竞争中胜出，持续不断制造炎症因子，最后误伤了健康的神经元，一步步加快阿尔茨海默病的发病进程。 研究的核心洞见其实一句话就能说清楚，阿尔茨海默病和淋巴瘤、白血病，是被同一类基因突变驱动的。这个结论真的够颠覆，之前很少有人把这两种看起来完全不搭边的病联系到一起。现在医学界已经积累了大量成熟的抗癌药物，说不定其中一部分可以重新定位，用来做阿尔茨海默病的治疗探索，少走很多弯路。 这个发现除了给治疗指了新方向，还给早期筛查带来了全新的可能。大伙都知道，要从活体患者身上获取脑组织样本难度极大，根本没法普及开来做筛查。团队认为，未来完全可以开发基于血液的基因检测工具。通过筛查这些癌症相关突变，就能评估个体得阿尔茨海默病的风险，普通人体检就能做。 团队之前已经在预印本平台bioRxiv发表了后续研究，初步验证了这个思路的可行性。哪怕校正了大家公认的AD遗传风险因子APOE4，血液中检测到的克隆性造血突变，依然和更高的AD风险显著相关。这意味着，这类突变可以成为独立于现有风险模型的全新生物标志物，给疾病的早期识别和干预开辟出新路径。 这么多年来，阿尔茨海默病的很多药物研发都折在了传统靶点上，不少大药企都耗得有点吃不消。这次新发现相当于开辟了一条全新赛道，给整个领域都注入了新的活力。说不定再过不多年，我们就能拿到基于这个新机制的筛查手段和治疗药物，真的解决这个困扰全球无数家庭的难题。 参考资料：人民日报 阿尔茨海默病研究获颠覆性进展 特别